Hadrumète est fondée vers le IXè par des marins Phéniciens. Elle se heurte rapidement à Carthage, ce qui occasionne des guerres sans fin. En 202, de retour d'Italie, Hannibal en fait sa base arrière avant d'être battu à Zama. En 146 Hadrumète se solidarise avec Rome contre Carthage et obtient le statut de ville libre. Elle prend ensuite parti pour Pompée contre César. Ce dernier, après la bataille de Thapsus, lui retire son statut.
Aux Ier et IIè siècles, la ville devient un important centre de commerce. Trajan (98-117) l'érige en Colonie. Elle se couvre de luxueux monuments, devient un foyer actif du christianisme et est promue capitale de la nouvelle province de Byzacène au IVè.

Sous les Vandales, elle est partiellement détruite. Elle prend le nom d'Hunericopolis, puis, après 530, devient Justiniapolis lorsqu'elle est conquise par Bélisaire. Elle devient alors l'une des bases Byzantines les plus importantes d'Afrique du Nord. Sans retrouver son prestige d'antan, elle résiste malgré tout en 698 pendant plus de deux mois aux troupes d'Oqba ibn Nafi. Prise, elle est détruite.

En 800, les Aghlabides la reconstruisent et la dotent d'un Ribat et d'une Kasba. Son port sert en 827 de base de départ pour les raids arabes en Sicile. Au XIIè, la ville subit pendant quelques années la domination des Normands de Sicile, puis reprend sa paisible croissance. Celle-ci est encore troublée au XVIè par les Espagnols, au XVIIIè par les Français et les Vénitiens. En 1943, elle subit d'importants bombardements lors de combats pour la prise de la Tunisie par les Alliés. Depuis la fin de la guerre, la ville poursuit son développement en grande partie grâce au tourisme (ensemble hôtelier de Port El Kantaoui).
Sousse est aujourd'hui la troisième ville de Tunisie avec ses 49 000 habitants, pôle industriel et touristique important. La Kasba domine la vieille ville et ses remparts crénelés. La médina descend vers la mer en un joli dédale de rues blanches et d'escaliers.